Ronald Plasterk: RNAi is het afweersysteem tegen Selfish DNA (transposons)

In een vorig blog besprak ik een terugblik na 40 jaar van het boek The Selfish Gene (1976) van Richard Dawkins. The Selfish Gene was een populair-wetenschappelijk boek. In 1980 verschenen er twee artikelen [1],[2] in hetzelfde nummer van Nature die het begrip 'Selfish DNA'  in de wetenschappelijke wereld introduceerden. Twee back-to-back artikelen die niet met nieuwe onderzoeksresultaten komen, maar een nieuw begrip introduceren. Dat is behoorlijk uniek.

'Selfish Gene' en 'Selfish DNA' is niet hetzelfde. 'The Selfish Gene' theorie poneert dat een organisme slechts de manier is waarop DNA (genen) meer kopieën van zichzelf produceert. Het organisme is slechts een voertuig van het DNA. Het organisme is sterfelijk. DNA is onsterfelijk. Dit soort zelfzuchtige genen dragen bij aan het voortplantingssucces van het organisme via het fenotype van het organisme.
Daarentegen zegt de 'Selfish DNA' theorie dat er DNA bestaat dat niet bedraagt aan het fenotype en het voortplantingssucces van het organisme. 'Selfish DNA' is een stuk DNA dat extra kopieën van zichzelf maakt die random elders in chromosomen ingevoegd worden. Ze vermenigvuldigen zich binnen het genoom [7]. Ze zijn parasitair. Ze zijn goed vergelijkbaar met virussen die zich ook op kosten van de gastheer vermenigvuldigen. Maar het verschil is dat 'selfish DNA' niet van buiten komt, maar afkomstig is uit het eigen genoom van het organisme. Het eind resultaat ziet er zo uit:

Samenstelling menselijke genoom
netjes ingedeeld in 9 categorieën
Bergstrom, Dugatkin (2012) Evolution, p.357.

Pas in het totaalbeeld valt onmiddellijk op dat er maar 1,5% voor de traditioneel eiwit coderende genen ('protein-coding genes') in beslag genomen wordt en hoe onvoorstelbaar veel selfish DNA er in ons genoom zit. Eigenlijk bestaan we uit selfish DNA met een verwaarloosbaar klein gedeelte nuttig DNA. Selfish DNA bestaat uit: LINE + SINE + Other transposons + Introns = 70,6%. Introns heb ik eerder uitgebreid over geblogd, zitten midden in genen en worden gehouden voor gedegenereerde transposons. Vandaar dat ik ze indeel bij de transposons. (de meningen daarover zijn verdeeld). Resultaten van het afgelopen decennium. Waarschuwing: de figuur is misleidend in die zin dat in werkelijkheid alle categorieën door elkaar heen lopen! De introns zijn niet netjes gescheiden van genen, maar zitten midden in genen en transposons kunnen weer midden in introns gaan zitten.

Wat is er terecht gekomen van 'selfish DNA' 36 jaar na publicatie in Nature? Welke inzichten waren juist/onjuist? Welke voorspellingen zijn uitgekomen? Het voert te ver om alles te bespreken, een interessant project, maar ik wil me hier beperken tot deze intrigerende opmerking bij in Orgel en Crick (1980):

"We can make one prediction on the basis of energy costs: Selfish DNA will accumulate to a greater extent in non-transcribed regions of the genome than in those that are transcribed." [2]

Dus: je moet selfish DNA vooral vinden in gedeeltes van het chromosoom dat niet afgelezen wordt. Dit rekent af met het hele idee dat selfish DNA als ballast verwijderd wordt of zou moeten worden. De roei-boot metafoor in mijn vorig blog suggereert dat de beste oplossing is om ballast te verwijderen. Maar Orgel en Crick suggereren iets anders: je moet ballast onschadelijk maken. Je kunt er voor zorgen dat ze zich rustig houden. Het is nl. één ding om selfish DNA in je chromosomen te hebben, het is een ander ding als het ook nog wordt afgelezen (transcriptie, of: synthese van mRNA) en er eiwitten van maken.

Wat heeft evolutie dan wel tegen selfish DNA gedaan? In de Science van 12 Februari  [3] wordt er gesproken over verdedigingsmechanismen van het organisme tegen selfish DNA ('Host defense against retrotransposition'). Wat mij opvalt is dat van al de diverse verdedingsmechanismen die de auteurs opsommen er geen enkele is die selfish DNA verwijderd. Alle verdediging bestaat uit het inactiveren van selfish DNA nadat er mRNA van gemaakt is (zoek op woorden 'transposons', 'LINEs', 'SINEs'). Dit lijkt verspilling. Dus in dat opzicht hadden Orgel en Crick geen gelijk. Soms wordt het aflezen (transcriptie) geblokkeerd.

Ook een ander verdedigingsmechanisme tegen selfish DNA, dat luistert naar de naam RNA-interference, verwijdert géén transposons uit DNA, maar zorgt er voor dat het mRNA geïnactiveerd wordt [4].

Ronald Plasterk legt uit wat de functie is van RNAi
Oral history (korte video aanbevolen!) [5]

Ronald Plasterk (2004) heeft dat treffend onder woorden gebracht: "RNAi is the immune system of the genome!" (zie de korte video en begeleidende tekst). Het aardige van RNA-interference is dat het een soort immuun systeem lijkt te zijn tegen transposons. Dat Plasterk hier het begrip immuun systeem gebruikt, en ook virussen noemt suggereert dat virussen en transposons beide 'selfish DNA' zijn. Virussen zijn exogene parasieten en transposons zijn endogene parasieten [6]. Het RNAi systeem moet verhinderen dat de verhouding transposons en eiwitcoderend DNA uit de hand gaat lopen, zegt Plasterk. Maar, als het ergens uit de hand gelopen is, dan is het wel bij longvissen en salamanders! (zie vorig blog). Het begrip 'uit de hand lopen' is dus nogal rekbaar! Wat is té veel?

Wordt er dan nooit iets verwijderd? Er worden door toeval wel stukken selfish DNA verwijderd, omdat er in de evolutie sowieso regelmatig stukken DNA verwijderd worden (indels). Maar het hele idee dat er een mechanisme zou moeten bestaan om efficient selfish DNA te verwijderen wordt tegengesproken door de feiten. Want hoe komen we anders aan 50% selfish DNA (transposons) in ons genoom? Als er een efficient mechanisme bestond zou ons genoom niet voor 50% uit selfish DNA bestaan. Selfish DNA is slimmer dan je denkt. Het heeft kennelijk manieren gevonden om niet gedetecteerd te worden [4] door a.h.w. onder de radar te vliegen. Een deel van de transposons is nog steeds actief en veroorzaken erfelijke aandoeningen in de mens. Dat is een hoofdstuk apart. 

In 36 jaar is onze kennis over selfish DNA zo sterk gegroeid dat het bijna onmogelijk is geworden alle literatuur te overzien. Onze huidige opvattingen over selfish DNA hebben vele correcties van het originele beeld nodig gemaakt. Was selfish DNA in 1980 nog een revolutionaire en controversiële theorie, nu is het mainstream kennis geworden en heeft het ons zelfbeeld, ons beeld van evolutie en wat mutaties zijn, onherroepelijk veranderd. Paradoxaal gesproken hebben we zoveel selfish DNA omdat evolutie een manier heeft gevonden om er mee te leven!

Noten

1. Ford Doolittle, Carmen Sapienza (1980) 'Selfish genes, the phenotype paradigma and genome evolution', Nature Vol 284 17 April 1980 pp 601-603. (google om de pdf te vinden)
2. Leslie Orgel, Francis Crick (1980) 'Selfish DNA: the ultimate parasite', Nature Vol 284 17 April 1980 pp 604-607. (google om de pdf te vinden)
3. Reyad A. Elbarbary, Bronwyn A. Lucas, Lynne E. Maquat (2016) Retrotransposons as regulators of gene expression, Science 12 Feb 2016: Vol. 351, Issue 6274. Zie paragraaf: 'Host defense against retrotransposition'.
4. RNA interference: Policing rogue genes,  Nature 11 Nov 1999: "All of these data suggest that RNA interference exists to suppress transposon activity. ... After all, worms have been fighting transposons for millions of years, and transposons have almost certainly evolved ways to evade detection — and the genome police new ways of detecting them. ... The ancestral function of the RNAi system is generally agreed to have been immune defense against exogenous genetic elements such as transposons and viral genomes."
5. Ron Plasterk on RNA Interference: a Genome’s "Immune System": video: kort interview met Ronald Plasterk (aanbevolen!)
6. Virussen verlaten het lichaam doorgaans ook weer (door te niezen in geval van griep), maar transposons liften mee met de voortplanting van hun gastheer. Een deel van de transposons zijn endogene retrovirussen: Endogenous retroviruses are the most important LTR retrotransposons in mammals, including human where the Human ERVs make up 8% of the genome.
7. Misschien moeten we dit een vorm van horizontale transmissie binnen het genoom noemen? in tegenstelling tot horizontale transmissie tussen genomen (Horizontal Gene Transfer) en tot de standaard verticale transmissie naar de volgende generatie?